O filme Cristóvão Colombo – o Enigma é inspirado no livro "Cristovão Colon era Português", de Manuel Luciano da Silva e Sílvia Jorge da Silva.
Emigrado para os Estados Unidos por vontade de seu pai, nos anos 40, Manuel Luciano volta a Portugal para estudar. Regressa aos EUA já formado em medicina e, apaixonado pela investigação histórica, embrenha-se no mistério da verdadeira identidade de Cristóvão Colombo. Em Portugal, casa com a jovem Sílvia Jorge. Na companhia de Sílvia, Manuel percorre, em Portugal e nos Estados Unidos, os locais ligados aos descobrimentos portugueses, procurando desvendar o mistério que o inquieta desde a sua juventude.
A demanda leva-os até à ilha de Porto Santo, onde Colombo viveu; ali, Manuel Luciano e Sílvia encontram indícios que os aproximam da verdade...