Vinte anos após o último filme da série, “Rambo" (Sylvester Stallone) retirou-se para a Tailândia do Norte.
Nas proximidades de Thai-Burma (Myanmar), a guerra civil com a maior duração da história da humanidade, o conflito Birmanês, vai já no seu 60.º ano.
John Rambo agora vive uma vida solitária, simples, nas montanhas e nas selvas pescando, e caçando serpentes para retirar o seu veneno e o vender.

Tudo muda quando missionários dos Direitos Humanos procuram o "guia americano do rio," John Rambo.
Estes explicam-lhe que desde o ano anterior, no troço até aos acampamentos dos refugiados, as forças armadas da Birmânia, colocaram minas ao longo da estrada tornando o percurso demasiado perigoso. Rambo guia-os através do rio Salween para que possam entregar medicamentos e alimentos à tribo de Karen.

Menos de duas semanas mais tarde, o pastor Arthur Marsh (KEN HOWARD) encontra Rambo e diz-lhe que os trabalhadores da Ajuda Humanitária não regressaram e que as embaixadas nada fizeram para os encontrar.

Embora o exército dos EUA o tenha treinado para ser um soldado super letal no Vietname, décadas depois, a relutância de Rambo para a violência e o conflito são palpáveis e as suas cicatrizes desvaneceram-se mas continuam, contudo, visíveis.
Entretanto, o guerreiro solitário sabe o que deve fazer...

Sylvester Stallone escreve, realiza, produz e actua como «JOHN RAMBO», filmado em e em torno de Chiang Mai, Tailândia.
O filme conta também com as actuações de Julie Benz ("Dexter"), Matthew Marsden ("Resident Evil, A extinção", "Black Hawk Down""), Graham McTavish (HBO`s "Rome"), Rey Gallegos ("American Wedding"), Jake la Botz ("Ghost World"), Tim Kang ("Third Watch") e Paul Schulze ("The Sopranos").
«JOHN RAMBO» é produzido por Avi Lerner, Kevin King e por John Thompson. Os produtores executivos são Andreas Thiesmeyer, Avi Lerner, Josef Lautenschlager e Florian Lechner.